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生命應對基因無義突變的分子機制獲破解

文章來源:中國科學報 崔雪芹 辛雨   發布時間:2019-04-04  【字號:     】  

  生命進化出來許多應對基因突變的辦法,其中之一就是“遺傳補償效應”。然而,長期以來科學界對遺傳補償效應怎樣起作用的分子機制卻知之甚少。

  4月4日,《自然》在線報道了浙江大學教授陳軍和彭金榮課題組在遺傳補償效應分子機制方面的重要研究進展。課題組首次揭示基因補償效應是由攜帶提前終止密碼子的信使核糖核酸(mRNA)所激起,由無義突變mRNA降解途徑(NMD)中的上游移碼蛋白3a(Upf3a)參與。同時,揭示同源序列核酸是上調補償效應基因的必要條件,并進一步研究證明補償效應基因轉錄水平的增加是由于補償基因啟動子區域組蛋白的表觀遺傳學修飾所引起的。該研究為疾病的治療提供新思路。

  2015年,彭金榮實驗室發現,一個影響斑馬魚肝臟發育的鈣調蛋白酶(Capn3a),用不同方法敲低這一基因時會出現小肝臟表型,而敲除遺傳突變體肝臟發育正常。“敲除突變體長出正常的肝臟,說明可能是遺傳補償效應在起作用。”論文第一作者馬志鵬推測說。

  此后,陳軍課題組繼續對斑馬魚開展大量對比實驗,通過構建鈣調蛋白酶基因的不同突變體,發現只有無義突變才能激活遺傳補償效應,并且是通過提高與變異基因序列同源的家族基因表達來進行的。

  非常有意思的是,他們通過向斑馬魚體內導入外源DNA構建轉基因,同樣也能激活體內遺傳補償效應,即外源導入的轉基因只要帶有無義突變和同源序列,就可以提高體內具有同源序列的基因表達。這些實驗證明無義突變和同源序列是遺傳補償效應的兩個先決條件。

  基于已有的NMD途徑,陳軍課題組另辟蹊徑,把Upf3a敲除,Capn3a突變體肝臟就變小了,補償的同源基因表達也下降,遺傳補償效應消失。 因此得出結論,機體應對無義突變,其中Upf3a是誘導遺傳補償效應的重要“中介”。

  遺傳補償效應并不是斑馬魚獨有的現象,在小鼠、擬南芥等模式生物中也存在。《自然》雜志評審專家表示,這是一個具有潛在廣泛意義的非凡故事。正如作者指出的,引入無義突變可能是治療存在補償基因的遺傳病的一種臨床途徑。




(責任編輯:侯茜)

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